北京大学雷晓光团队Nature、Science连发
来源:iNature 2026-02-03 11:39
该研究将该体系与醇脱氢酶和辅酶循环模块相结合,构建出从醇出发的一锅式酶促级联反应,直接合成多种药物相关酰胺分子。展现出优异的底物适应性、官能团耐受性和放大潜力,为绿色制药提供了一条全新的合成路径。
酰胺键形成广泛用于药物合成,通常涉及化学计量的偶联剂来活化羧酸底物进行缩合反应。
2026年1月29日,北京大学雷晓光团队在Science在线发表题为Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation的研究论文。该研究提出了一种全新的生物催化策略:通过蛋白工程手段,将自然界中广泛存在的醛脱氢酶(ALDH)重新设计为一种全新的“氧化酰胺化酶”(OxiAm),实现了醛与胺在水相条件下直接生成酰胺键。
该反应以空气中的氧作为唯一氧化剂,不需要任何缩合试剂,在温和条件下即可进行。更进一步,研究团队将该体系与醇脱氢酶和辅酶循环模块相结合,构建出从醇出发的一锅式酶促级联反应,直接合成多种药物相关酰胺分子。该策略展现出优异的底物适应性、官能团耐受性和放大潜力,为绿色制药提供了一条全新的合成路径。
2026年1月28日,中国科学院物理研究所姜道华、北京大学雷晓光、范俊萍、东北农业大学姜巨全共同通讯在Nature在线发表题为Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ的研究论文。该研究揭示了人胆汁酸转运蛋白OSTα–OSTβ的结构和机制。
在这项研究中,研究人员确定了人OSTα/β与胆固醇和内源性类固醇DHEAS复合物的高分辨率冷冻电镜(cryo-EM)结构。随着生化、功能和计算结果的增加,这为OSTα/β的结构和BA转运机制提供了关键的见解。该发现推进了研究人员对BA生理学的理解,并为靶向BA体内平衡中这一关键转运蛋白的治疗药物的潜在发展提供了坚实的基础。
另外,2026年1月28日,中国科学院物理研究所姜道华、北京大学雷晓光、范俊萍、东北农业大学姜巨全共同通讯在Nature 在线发表题为Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα–OSTβ的研究论文。该研究揭示了人胆汁酸转运蛋白OSTα–OSTβ的结构和机制。
在这项研究中,研究人员确定了人OSTα/β与胆固醇和内源性类固醇DHEAS复合物的高分辨率冷冻电镜(cryo-EM)结构。随着生化、功能和计算结果的增加,这为OSTα/β的结构和BA转运机制提供了关键的见解。该发现推进了研究人员对BA生理学的理解,并为靶向BA体内平衡中这一关键转运蛋白的治疗药物的潜在发展提供了坚实的基础。

酰胺键,是现代药物分子中出现频率最高的化学键之一。统计显示,在2023年全球销量排名前200的小分子药物中,有117种至少包含一个酰胺键,几乎覆盖了抗肿瘤、心血管、抗感染等所有重要治疗领域。
然而,正是这样一个“基础到不能再基础”的结构单元,却长期依赖并不理想的合成方式。在传统化学合成中,酰胺键的构建往往需要将羧酸“激活”为高能中间体,并配合大量缩合试剂才能完成偶联。这不仅步骤繁琐、原子经济性低,还会产生大量副产物和化学废物,成为制药工业中碳排放和成本的重要来源。
尽管近年来不断有改良策略出现,但要在反应效率、底物普适性、环境友好性之间同时取得突破,仍然极具挑战。相比之下,自然界的酶体系在温和条件下高效、选择性地构建化学键,提供了另一种可能。然而,现有的酶促酰胺合成策略,大多仍然围绕“羧酸活化”展开,尚未真正跳出传统反应逻辑。能否从更低活性的前体出发,用生物催化的方式直接构建酰胺键?这是一个长期悬而未决的问题。

机理模式图(图源自Science )
该研究开发了一种新方法,通过为胺创造一个更疏水和更宽敞的催化口袋来捕获硫酯中间体,将醛脱氢酶重新转化为氧化酰胺酶。这种生物催化剂有效地促进了不同醛和胺之间酰胺键的形成。还开发了两步酶级联反应,从广泛存在的脂肪醇合成酰胺。
这种生物催化策略使得重新设计五种药物分子的合成路线成为可能。该发现强调了氧化酰胺酶通过有效的酰胺键形成促进结构多样的药物分子合成的潜力。
参考消息:https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw3365
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